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中美澳科硏發表:鹿心小分子活性肽對心肌細胞

損傷保護作用的重要成果

主要作者:陳克成,男,硏究員,

主持了鹿腦小分子活性肽及鹿心小分子活性肽的硏發

　　心血管疾病是威脅人類健康的重要疾病。儘管有許多藥物治療心血管疾病。但其仍然是老年人的主要死因,文獻硏究表明,在目前的醫藥技術手段中,還有大量慢性心力衰竭患者因得不到有效治療,而轉爲心肌急性心肌梗死。因此,探索有效治療心血管兒疾病的方法意義顯著。心血管再生治療方案的提出爲心血管疾病的治療提供了新的方向,該方案主要通過修復或再生受損的心肌和血管來重建或恢復心臟功能。通過保護與激活,阻止或者逆轉病情的發展,如缺血性心臟病、心力衰竭、動脈粥樣硬化、肺動脈高壓等中老年衰老損傷退行性心臟疾病。

　　而缺血性心臟病可簡單分爲冠狀動脈血管疾病和心肌疾病。冠狀動脈血管狹窄、堵塞,導致血流中斷,引起心肌梗死。針對冠狀動脈血管狹窄、堵塞,臨床多采用藥物溶栓,或行經經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention, PCI)、冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting, CABG)等恢復血流灌注,但在使用當前技術手段後,缺血性心臟病病死率並未因上述技術的開展下降,反而呈增高趨勢。分析其原因,是心肌梗死發作時心肌細胞大量死亡。人類左心室包含大約20~40億個心肌細胞。成體心肌細胞被認爲是終末分化細胞,多數爲多倍體細胞,不能進入細胞周期,失去分裂增殖能力。雖然低等脊椎動物心肌細胞表現出較強的心臟再生能力,新生哺乳動物心肌細胞短期內也有一定的再生增殖能力,但其僅能維持水平極低的日常代謝更新的需要,無力在心肌受損後進行補充和修復。
　　國際學術中已有相關報道,正常成人心肌細胞平均每年僅更新1%。成人心肌細胞中具有分裂能力的細胞頻次比例僅爲1/3 000~1/1 000。一次心肌梗死在幾小時內就可以丢失掉20%~40%的心肌細胞,而損傷的心肌不能依靠心肌細胞增殖而自愈,最終引起心力衰竭。心力衰竭是各種心臟疾病發展的終末階段,也是以心肌細胞丢失、殘留心肌細胞功能惡化爲主要特徵。而目前缺乏有效的使梗死心肌修復的方法,從而導致治療失敗。

   在靶向小分子活性肽干預實驗中,鹿心小分子活性肽對 H / R 損傷心肌細胞酶學指標的影響,對心肌細胞氧化應激指標的影響,心肌細胞 SOD 活性、MDA含量的影響,心肌細胞中炎性因子水平的影響等作了多方面對應的數據分析。在論文討論中,心肌缺血 / 再灌注由多個環節引起,氧自由基損傷和鈣超載是比較公認的兩個因素。心肌缺血缺氧時,活性氧 ( Reactive oxygen species,ROS) 産生增多。ROS攻擊細胞膜上的不飽和脂肪酸,造成脂質過氧化損傷,産生大量丙二醛。脂質過氧 化物(Lipid peroxidation,LPO) 是生物膜和亞細胞膜中磷脂質所含多元不飽和脂肪酸被自 由基損傷、氧化而生成的過氧化産物。它可引起膜損傷、酶抑制、溶酶體 釋放,蛋白質交聯、DNA 和 RNA 結構破壞等生化毒性反應。自由基損傷的特點是使SOD活性下降在生命體的氧化與抗氧化平衡自我保護系統中起着極爲重要的作用。它們的活力反映了機體清除氧自由基的能力,脂質過氧化作用參與了心肌缺血缺氧的過程,冠心病患者血清中SOD活性下降及MDA含量升高是反映心肌缺血缺氧程度的重要標誌。此外,心肌細胞缺氧損傷引起胞漿酶釋放,細胞酶學變化可反映細胞損傷程度。缺氧缺糖可造成新生大鼠心肌細胞損傷,導致CK、AST 和LDH-L 釋放增加。不同程度心肌細胞損傷時與心肌酶釋放成正比,故測定培養基中心肌酶活性是反映心肌細胞損傷程度的一種敏感且較爲簡便的指標。炎症在心肌缺血再灌注損傷中發揮重要作用,H / R 誘導心肌細胞受損時,中性粒細胞與粘附因子結合,釋放多種炎性因子,如 TNF-α、IL- 6、IL- 1β 等,並增加血管通透性,促使炎性因子擴散到心肌細胞,最終導致心肌功能障礙。大量硏究發現,氧化應激、炎症等反應參與心肌損傷過程。

　　本試驗以心肌細胞在H / R 損傷後心肌酶CK、AST 和 LDH-L 的釋放量,超氧陰離子自由基清除酶 SOD 活性,過氧化脂質代謝産物 MDA含量,炎性因子 TNF-α、IL- 6 和 IL- 1β 含量爲檢測指標,測定鹿心小分子活性肽在 Wistar 乳鼠心肌細胞 H / R 損傷過程中,對上述各項指標的影響。結果表明,鹿心小分子活性肽可以明顯降低心肌細胞在 H / R 損傷後 CK、AST 和 LDH - L 的釋放量;降低過氧化脂質代謝産物 MDA 含量;升高心肌細胞內超氧陰離子自由基清除酶 SOD 活性;降低心肌細胞培養液中炎性因子 TNF - α、IL - 6 和IL-1β 含量。 另外,本試驗結果顯示,鹿心小分子活性肽在離體條件下對心肌細胞的保護作用,在一定的濃度( 劑量) 範圍內呈現良好的量- 效關係,可以改善心肌供血供氧,增強心肌動力,恢復冠狀動脈血管彈性( 增強心臟血液灌注量) ,這對該藥以後的臨床應用具有一定的指導意義。
　　此次論文的發表,爲人類心肌、心血管損傷、中老年群體衰老性心臟功能減退找到了外源性補充修復再生的新途徑,對更進一步靶向性解決心肌、心血管等老年性高發疾病,陳克成團隊又向新的目標發起了挑戰,在下階段鹿心小分子活性肽的科硏驗證中,將對其促進肝細胞生長因子及血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)分泌,發揮心肌修復作用;通過旁分泌作抑制T細胞、B細胞、自然殺傷細胞等多種免疫細胞的活性,減少炎症細胞CD68+的數量,下調單核趨化蛋白-1表達,調節局部炎症反應;通過旁分泌作用阻斷STAT3等信號通路,釋放VEGF、碱性成纖維細胞生長因子、胰島素樣生長因子-1、蛋白激酶B等,抑制梗死區域周圍心肌細胞的凋亡、促進心肌重建,從而起到改善心功能,減輕心力衰竭或減緩心力衰竭發生的作用,使治療心臟病主要目的得以實現。